二甲双胍“饿”死癌细胞

文 | 鲸鱼

来源 | 医学界内分泌频道

Key Point

降糖药二甲双胍具有抗癌潜力，而最近的研究发现，在降压药昔洛舍平的“助攻”之下，两者能够通过不同的机制阻断癌细胞的能源供给，以达到杀死癌细胞的效果。两种药物通过不同的方式阻断了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）生成NAD+，使癌细胞正常的能源机制中断，有望成为未来抗癌新选择！

Fig 1.1 研究发表在Cell Rep

二甲双胍是治疗糖尿病最常用的药物之一，通过减缓肝脏中葡萄糖的释放及肠道对食物中糖分的吸收来降低血糖，同时二甲双胍能使人对胰岛素更为敏感。此外，二甲双胍也被用于治疗多囊卵巢综合征，甚至还有实验发现其有助于延缓衰老。

Fig 1.2 二甲双胍

抵抗肿瘤也是二甲双胍颇有潜力的应用之一，然而仅依靠二甲双胍并不足以阻止肿瘤的生长。最近来自瑞士巴塞尔大学生物中心的研究[1,2]发现，在一种降血压药昔洛舍平的“助攻”之下，二甲双胍能够与其共同阻断肿瘤的能量供应，导致癌细胞死亡。

Fig 1.3 二甲双胍和昔洛舍平让肿瘤细胞“断粮”

肿瘤细胞的能量供应主要依赖于糖酵解，这一释放能量的过程中会产生大量的乳酸并使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）生成NAD+。当乳酸过多时，这一产生能量的过程就会被切断。肿瘤细胞为了保证能源供应，会使用乳酸转运蛋白（MCT1/4）将细胞内堆积的乳酸“搬”到细胞外，以防止细胞内乳酸堆积。

Fig 1.4 S+M双重作用下肿瘤细胞明显活得不太好

而二甲双胍和昔洛舍平分别抑制了NADH生成NAD+以及乳酸向细胞外转运的过程，双管齐下达到了“1 + 1 > 2”的效果，使肿瘤细胞得不到能量供应，活活“饿”死。二甲双胍 + 昔洛舍平的强强联手，可能在未来是一种可行的抗癌策略。

Fig 1.5 涉及二甲双胍抗肿瘤机制的研究

实际上，对二甲双胍抗肿瘤机制的研究今年可谓硕果累累。在Nature Communication、Cancer Research、Nature、Nature Cell Biology上均发表了相关的文章[3-6]，从细胞呼吸、骨髓源抑制细胞（MDSC）、AMPK通路、天冬氨酸合成等多个方面抑制肿瘤生长，发挥抗肿瘤作用——相信二甲双胍的神药传奇在下一年还会继续！

参考文献

[1] Benjamin D, Robay D, Hindupur SK, et al. Dual Inhibition of the Lactate Transporters MCT1 and MCT4 Is Synthetic Lethal with Metformin due to NAD+ Depletion in Cancer Cells. Cell Rep. 2018 Dec 11;25(11):3047-3058.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2018.11.043.

[2] Sandoiu A, Collier J. Diabetes and hypertension drug combo kills cancer cells. Medicial News Today. 15 December 2018. Avaliable at: https://www.medicalnewstoday.com/articles/324006.php Last assessed on 2018-12-21.

[3] DeWaal D, Nogueira V, Terry AR, et al. Hexokinase-2 depletion inhibits glycolysis and induces oxidative phosphorylation in hepatocellular carcinoma and sensitizes to metformin. Nat Commun. 2018 Jan 31;9(1):446. doi: 10.1038/s41467-017-02733-4.

[4] Li L, Wang L, Li J, et al. Metformin-Induced Reduction of CD39 and CD73 Blocks Myeloid-Derived Suppressor Cell Activity in Patients with Ovarian Cancer. Cancer Res. 2018 Apr 1;78(7):1779-1791. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-2460.

[5] Wu D, Hu D, Chen H, et al. Glucose-regulated phosphorylation of TET2 by AMPK reveals a pathway linking diabetes to cancer. Nature. 2018 Jul;559(7715):637-641. doi: 10.1038/s41586-018-0350-5.

[6] Sullivan LB, Luengo A, Danai LV, et al. Aspartate is an endogenous metabolic limitation for tumour growth. Nat Cell Biol. 2018 Jul;20(7):782-788. doi: 10.1038/s41556-018-0125-0.